Международна изследователска група, ръководена от професор Тору Такуми (старши гостуващ учен в RIKEN-Център за изследване на динамиката на биосистемите) и изследователя Чия-уен Лин от Медицинския факултет на университета в Кобе, показа, че идиопатичният аутизъм се причинява от епигенетични аномалии в хематопоетичните клетки по време на феталното развитие, което води до имунна дисрегулация в мозъка и червата. Резултатите от проучването разкриват, че при аутизма има имунни аномалии, които могат да се видят в мозъка и червата.
Учените се надяват, че по-нататъшната класификация на патофизиологията на аутизма ще доведе до създаването на нови стратегии за терапия при аутизъм и други разстройства на неврологичното развитие.
Аутизмът (разстройство от аутистичния спектър) е неврологично разстройство в развитието, което остава до голяма степен неизследвано въпреки бързо нарастващия брой пациенти. Имунните аномалии, които сега се считат за причина за много заболявания, също играят важна роля в развитието на аутизма. При пациенти с аутизъм често се наблюдават мозъчни възпаления и нарушения на периферната имунна система. Освен това, имунните аномалии са придружени от аномалии в чревната микробиота, за която се смята, че също участва в патогенезата на заболяването чрез оста мозък-черва. Въпреки това, основните механизми зад тези имунни аномалии все още не са изяснени.
Като се имат предвид критичните етапи на развитие на имунните нарушения и широкото участие на имунната система в развитието на аутизма, изследователският екип предполага, че обща етиология е в основата на широко разпространената имунна дисрегулация и произхожда от различни типове прогениторни клетки.
Анализът се фокусира върху хематопоетичните клетки, от които произлизат имунните клетки, както и върху жълтъчната торбичка (YS) и аорта-гонада-мезонефрос (AGM), които участват в хематопоезата по време на феталния стадий.
Тези резултати търсят общ предшественик на възпаление в мозъка и аномалии в периферната имунна система. В това проучване BTBR мишки са били използвани като идиопатичен модел за аутизъм.
Резултати от изследването
Едноклетъчно РНК секвениране (sc-RNA seq) на BTBR мишки проследява произхода на имунните аномалии обратно до ембрионалните етапи на жълтъчната торбичка (YS) и аорта-гонада-мезонефрос (AGM) и идентифицира къде макрофагите (микроглиите) и периферните имунни клетки се диференцират.
Окончателната хематопоеза в анализа на едноклетъчно ниво на YS и AGM успешно идентифицира патологични механизми на молекулярно ниво в рамките на редки прогениторни клетки в ранните етапи на развитие. А именно, открит е общ механизъм за регулиране на транскрипцията чрез HDAC1, хистон деацетилаза, лежаща в основата на тези патологии.
Също така изследвнането паказва, че манипулирането на епигенетичните механизми по време на специфични етапи на развитие може да възстанови имунните аномалии в мозъка и периферните тъкани. А именно, идентифицирана е хистон деацетилаза HDAC1 като общ механизъм.
Прилагането на инхибитори на този хистон (натриев бутират или ромидепсин) по време на феталния стадий при BTBR мишки, потиска повишените възпалителни цитокини и микроглиалното активиране.
Освен това учените демонстрират, че нерегулираният имунитет може да определи чревната дисбиоза на специфични профили при аутистични опитни мишки, което прави потенциалните биомаркери на Treg и чревната дисбиоза средство за категоризиране на имунно-дисрегулирания подтип разстройство от аутистичния спектър.
От горното става ясно, че аномалиите в мозъка и периферните органи (като червата), наблюдавани при аутизъм, са причинени от епигенетични аномалии в линията на хемопоетичните стволови клетки, предшественика на имунните клетки.
Перспективи
Учените смятат, че техните открития не само предоставят липсващото парче за решаване на дългогодишния пъзел на системната имунна дисрегулация при аутизъм, но също така намекват за ролята на епигенетичното смущение като обща етиология сред различните модели на аутизъм на рисковите фактори на околната среда.
Освен това, за разработване на прецизна медицина, свързана с нарушенията от аутистичния спектър в бъдеще, подтипирането им според механизма на патогенезата е ключова първа стъпка за разрешаване на хетерогенността им и за отваряне на нов път за терапия .
Теоритично
Общ епигенетичен механизъм в различен клетъчен произход лежи в основата на системната имунна дисрегулация в миши модел на идиопатичен аутизъм
Имунната дисрегулация играе ключова роля в патогенезата на аутизма. При пациенти с аутизъм често се наблюдават промени, настъпващи на системно ниво, от мозъчно възпаление до нарушена вродена/адаптивна имунна система в периферията; обаче вътрешните механизми зад тях остават неуловими.
Предполагаме, че обща етиология може да се крие в прогенитори от различни типове, лежащи в основата на широко разпространена имунна дисрегулация. Чрез едноклетъчно секвениране на РНК (sc-RNA seq) ние проследяваме произхода на имунната дисрегулация в миши модел на идиопатичен аутизъм.
Установено е, че както в предшествениците на аорта-гонада-мезонефрос (AGM), така и в жълтъчната торбичка (YS), дисрегулацията на HDAC1-медиирана епигенетична машина променя окончателната хематопоеза по време на ембриогенезата и понижава експресията на AP-1 комплекса за развитие на микроглия.
Впоследствие тези промени водят до дисрегулация на имунната система, което води до чревна дисбиоза и хиперактивна микроглия в мозъка.
Освен това потвърждаваме, че нерегулираните имунни профили са свързани със специфичен състав на микробиота, който може да служи като биомаркер за идентифициране на аутизъм на имунно-дисрегулирани подтипове.
Нашите открития изясняват общ механизъм за произхода на имунната дисрегулация от мозъка до червата при аутизъм и дават нова представа за дисекция на хетерогенността на аутизма, както и терапевтичния потенциал за насочване към имунно-дисрегулирани подтипове аутизъм.
Източник: neurosciencenews.com
Превод за Фондация “Нашите недоносени деца”: Любка Димитрова
Photo credit: Freepik